Un composto dello zafferano aiuta a ridurre l'accumulo di grasso nel fegato

Un composto naturale estratto dallo zafferano potrebbe aiutarci a ridurre l'accumulo di grasso nel fegato

Lo zafferano è da sempre una spezia molto apprezzata anche nel nostro Paese, sia per il suo aroma inconfondibile che per il colore vivace che regala ai piatti, dal celebre risotto a piatti a base di carne o pesce. Questa preziosa spezia, però, è più di una valida alleata ai fornelli. Secondo uno studio coordinato da Chang Liu, Wenxiang Zhang e Siyu Chen della China Pharmaceutical University, un composto naturale estratto dallo zafferano, la Crocina II, potrebbe essere un possibile candidato terapeutico contro la forma di fegato grasso oggi più diffusa nel mondo, la malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD).

MASLD, una malattia in aumento

Secondo le stime più recenti, la MASLD riguarda più di un quarto della popolazione adulta mondiale ed è strettamente associata a obesità, diabete di tipo 2, dislipidemie, malattie cardiovascolari, insufficienza renale cronica e tumore del fegato. Nonostante negli ultimi anni siano stati individuati diversi possibili bersagli terapeutici, lo sviluppo di farmaci efficaci è stato frenato da problemi di efficacia, sicurezza o difficoltà di trasferimento nella pratica clinica. Per questo la ricerca si è concentrata sempre di più sulle molecole naturali con possibile attività terapeutica. Ed è qui che entra in gioco la Crocina II.

Il bersaglio: la proteina ANGPTL8

Al centro della recente scoperta c'è una proteina prodotta dal fegato chiamata ANGPTL8, coinvolta nella regolazione del metabolismo dei lipidi, dei processi infiammatori e del ritmo metabolico epatico. Si tratta di uno dei bersagli terapeutici più promettenti per il trattamento del fegato grasso, anche se le strategie sviluppate finora per bloccarla, basate su oligonucleotidi antisenso o anticorpi monoclonali, presentano dei limiti importanti legati ai costi e alla stabilità delle molecole.

La scoperta della Crocina II

Per trovare una valida alternativa, i ricercatori cinesi hanno costruito una libreria di 70 molecole naturali derivate dallo zafferano, analizzandone la capacità di legarsi alla proteina ANGPTL8 mediante simulazioni molecolari. Tra tutti i composti esaminati, la Crocina II, uno dei principali pigmenti dello zafferano, ha mostrato la maggiore affinità di legame.

La validazione sperimentale ha confermato e approfondito questo risultato: la Crocina II si lega direttamente ad ANGPTL8 e ne accelera la degradazione attraverso il sistema autofagosoma-lisosoma, il principale meccanismo cellulare deputato all'eliminazione delle proteine danneggiate o non più necessarie. La molecola riduce così sia la quantità intracellulare della proteina sia quella secreta dalle cellule epatiche, senza mostrare effetti tossici significativi.

Gli effetti sul metabolismo dei grassi

Agendo su ANGPTL8, la Crocina II modifica l'espressione dei geni coinvolti nel metabolismo lipidico epatico in modo favorevole: riduce l'attività dei geni che promuovono la sintesi dei grassi - inclusi Fasn, Dgat1 e Cidea - e aumenta quella dei geni coinvolti nella loro degradazione, come l'Atgl. Il risultato? Una riduzione dell'accumulo di lipidi nelle cellule del fegato.

Per verificare che il meccanismo dipendesse davvero da ANGPTL8, gli autori dello studio hanno condotto degli esperimenti su cellule prive di questa proteina e su cellule in cui era invece prodotta in eccesso. Nel primo caso la Crocina II non produceva ulteriori effetti ipolipemizzanti, mentre nel secondo la sovraespressione di ANGPTL8 attenuava l'azione protettiva del composto.

I risultati nei modelli animali

Nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, la Crocina II ha prodotto una serie di effetti positivi, come la riduzione dell'aumento di peso, il miglioramento della tolleranza al glucosio e della sensibilità all'insulina, ma anche l'abbassamento dei livelli ematici di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo LDL. Le analisi istologiche hanno evidenziato poi una minore deposizione di grasso nel fegato e una riduzione dell'infiltrazione di macrofagi, le cellule immunitarie che contribuiscono all'infiammazione epatica. E, cosa altrettanto importante, non sono stati osservati degli effetti tossici evidenti a carico di reni, cuore e milza.

Lo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Targetome, suggerisce che la Crocina II possa rappresentare una molecola guida promettente per lo sviluppo di futuri farmaci contro il fegato grasso metabolico. Ad oggi, però, la strada verso le applicazioni cliniche sull'uomo sembra ancora lunga.

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