Tumore al colon resistente ai farmaci: ora la scienza ha capito perché

I ricercatori dell'IRCCS di Candiolo hanno identificato il meccanismo che rende il tumore al colon-retto resistente ai farmaci anti-EGFR

Il tumore al colon-retto è ancora oggi uno dei tumori più diffusi anche nel nostro Paese, con 50.000 nuovi casi ogni anno che ne fanno la seconda neoplasia per incidenza in Italia, dopo il tumore alla prostata negli uomini e il tumore al seno nelle donne. Uno dei problemi più frustranti nella cura di questo tipo di tumore è la resistenza ai farmaci: anche le terapie che inizialmente funzionano e riescono a prolungare la sopravvivenza dei pazienti, tendono a perdere efficacia nel tempo perché il tumore impara a sfuggirle.

Tumore al colon resistente ai farmaci

Se per anni i meccanismi molecolari di questa dinamica erano ancora in parte oscuri, ora uno studio coordinato da ricercatori dell'Istituto di Candiolo IRCCS di Torino, pubblicato sulla rivista EMBO Molecular Medicine e sostenuto dalla Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro e dalla Fondazione AIRC, sembra aver identificato con successo uno degli ingranaggi chiave di questa resistenza ai farmaci.

I farmaci anti-EGFR e il problema della resistenza

Da circa vent'anni i farmaci anti-EGFR rappresentano una delle colonne portanti nel trattamento del tumore al colon-retto. Si tratta di terapie a bersaglio molecolare che, bloccando alcune proteine sulla superficie delle cellule tumorali, impediscono loro di crescere e diffondersi, contribuendo a prolungare significativamente la sopravvivenza dei pazienti. "Il tumore è una 'entità intelligente': sotto la pressione dei farmaci, impara a evolversi e a scappare, diventando resistente nel tempo in quasi tutti i casi", ha sottolineato Sabrina Arena, coordinatrice dello studio e responsabile del laboratorio di Translational Cancer Genetics dell'IRCCS di Candiolo.

La ricerca ha indagato esattamente come il tumore sviluppa questa capacità di adattamento, e la risposta trovata sembra ormai certa. Le cellule tumorali resistenti, pur sembrando più forti di quelle sensibili ai farmaci, nascondono in realtà una fragilità intrinseca: sono cariche di danni al DNA e soffrono di un elevato stress replicativo, accumulato proprio come conseguenza della pressione esercitata dalla terapia.

Per sopravvivere nonostante questi danni, il tumore si affida a una proteina chiamata WEE1, che agisce come una sorta di freno di sicurezza. WEE1 ferma momentaneamente il ciclo cellulare, come un pit stop durante una gara, permettendo alla cellula malata di riparare il proprio DNA e poi riprendere a dividersi. "Le cellule tumorali resistenti si affidano a WEE1 per sopravvivere ai propri danni e continuare a proliferare", ha proseguito Arena.

Bloccare WEE1 per rendere il tumore di nuovo vulnerabile

La scoperta dei ricercatori italiani potrebbe aprire una prospettiva terapeutica concreta. Dagli esperimenti su modelli cellulari è emerso che bloccando la proteina WEE1 con farmaci mirati, la cellula tumorale non riesce più a riparare i danni al DNA, li accumula fino a raggiungere un livello incompatibile con la sopravvivenza e muore. In altre parole, quella che era la forza del tumore resistente, la sua capacità di autoripararsi, diventa la sua debolezza, se si toglie il meccanismo che la rende possibile.

"Il nostro sogno è testare queste combinazioni in pazienti che hanno esaurito le opzioni dopo la terapia anti-EGFR", ha spiegato Arena, secondo la quale la strada richiederà ancora un po' di lavoro: le sostanze usate nei test hanno mostrato dei limiti legati alla tossicità, ma sono attualmente in sviluppo nuove molecole più selettive e potenzialmente meglio tollerate che colpiscono lo stesso bersaglio.

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